Découverte d’un médicament prometteur pour la sclérose latérale amyotrophique

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16 Novembre 2017
Alex Parker et Pierre Drapeau

Des expériences menées chez le ver, le poisson-zèbre, la souris et enfin lors d’un essai clinique restreint chez l’humain concluent à l’efficacité potentielle du pimozide dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique.

Des chercheurs du Centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM) et de l’École de médecine Cumming de l’Université de Calgary ont découvert un médicament qui pourrait permettre le traitement des personnes atteintes par la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou maladie de Lou Gehrig.

Un article publié aujourd’hui dans JCI Insight conclut que le pimozide s’avère sécuritaire et semble stabiliser l’évolution de la SLA à court terme, selon ces résultats préliminaires. Cette maladie neurodégénérative provoque une paralysie progressive des muscles squelettiques et éventuellement la mort en moyenne trois ans après le début des symptômes.

« C’est le premier médicament qui semble soulager les symptômes de la SLA chez l’animal. Le riluzole et l’edaravone actuellement utilisés chez l’humain ont des effets modestes. D’autres recherches doivent être menées pour le confirmer, mais nous pensons avoir trouvé un médicament qui sera plus efficace pour améliorer la qualité de vie des patients », résume Alex Parker, chercheur au CRCHUM et professeur à l’Université de Montréal.

Du ver à l’humain

L’histoire débute il y a six ans, avec un petit ver nématode d’un millimètre appelé C. elegans. Dans son laboratoire, Alex Parker modifie génétiquement les vers pour qu’ils présentent la forme humaine de la sclérose latérale amyotrophique. Au même moment, son collègue Pierre Drapeau fait la même chose avec un autre modèle : le poisson-zèbre, un petit poisson tropical de 5 cm de long.

Les deux scientifiques obtiennent du financement de l’armée américaine pour tester des médicaments sur ces vers et ces poissons nés avec la SLA. « Nous avons criblé une bibliothèque de 3 850 molécules approuvées pour le traitement d’autres maladies et nous avons trouvé une classe de médicaments antipsychotiques qui a pour effet de stabiliser la mobilité des vers et des poissons. Le pimozide fonctionne particulièrement bien pour prévenir la paralysie chez le poisson en maintenant la jonction entre le système nerveux et les muscles », explique Pierre Drapeau, chercheur au CRCHUM, professeur à l’Université de Montréal et chef de l’étude. 

Le professeur Richard Robitaille mène ensuite des tests électrophysiologiques chez la souris dans son laboratoire de l’Université de Montréal et arrive à la même conclusion. Le pimozide maintient ainsi la fonction neuromusculaire dans trois modèles animaux différents.

Au forum annuel de recherche de SLA Canada en 2012, les chercheurs montréalais rencontrent le Dr Lawrence Korngut, professeur associé à l’École de médecine Cummings de l’Université de Calgary, membre du Hotchkiss Brain Institute (HBI) et directeur de la Clinique de la SLA et du motoneurone de Calgary. « Le pimozide est un médicament bien connu depuis 50 ans, approuvé pour le traitement de certaines conditions psychiatriques come la schizophrénie, et qui coûte seulement 9 cents par pilule. D’autres études récentes ont démontré des liens génétiques entre la schizophrénie et la SLA. La prochaine étape logique, c’était de le tester chez des volontaires humains atteints par la SLA », raconte le neurologue et directeur de la Clinique de la SLA et du motoneurone de Calgary.

En 2015, un premier essai préclinique canadien pour la SLA auprès d’un petit groupe de 25 patients atteints de la SLA est lancé, grâce à un financement de la famille Quirk à Calgary, du HBI et de l’Unité de recherche clinique de l’Université de Calgary.

« Nous avons trouvé la dose la plus élevée susceptible d'être tolérée chez les personnes atteintes de SLA, une dose plus faible que celle utilisée dans d'autres conditions, et nous avons des preuves préliminaires selon lesquelles le pimozide pourrait être utile », affirme le Dr Korngut.

Ce premier essai clinique est modeste. Mais en seulement six semaines, un premier indice d’efficacité a été observé. La perte de contrôle des muscles du thénar, situés sur la paume de la main entre le pouce et l’index, est habituellement l’un des premiers signes de la SLA. Pour les patients qui ont pris du pimozide, cette fonction est demeurée stable. Cette observation doit cependant confirmée, étant donné la taille et la durée très limitées de l'essai clinique.

« Pour nous, c’est une indication que la cible thérapeutique est la bonne. Le pimozide agit directement sur la jonction entre le système nerveux et le muscle, comme chez nos modèles animaux. On ne sait pas encore si le pimozide a un effet curatif, ou s’il se limite à maintenir la fonction neuromusculaire normale pour au moins stabiliser la maladie. C’est aussi la première fois qu’on découvre un médicament potentiel pour l’humain à partir de recherches fondamentales sur des petits organismes comme le ver et le poisson », affirme le chercheur Pierre Drapeau.

Prochaine étape : un essai clinique de phase II auprès de 100 volontaires débute dans les prochaines semaines, financé par le « Défi de seau à glace » grâce à un partenariat avec SLA Canada et Brain Canada. Dirigé par le Dr Korgnut à Calgary et mené dans neuf centres hospitaliers au Canada, cette étude aura pour objectif de vérifier l’innocuité du pimozide et de mesurer pendant six mois son effet sur la progression de la maladie, les symptômes et la qualité de vie des patients.

Daniel Rompré, 47 ans et père de deux adolescentes, espère participer à cette nouvelle étude. Il a reçu le terrible diagnostic de la sclérose latérale amyotrophique en mars 2016. Les muscles du haut de son corps s’affaiblissent, il commence à avoir de la difficulté à parler et ne peut plus utiliser son bras gauche. « C’est difficile de garder le moral. On se demande : pourquoi moi? Mais au moins, c’est encourageant de voir que la recherche avance. Il s’est fait plus de progrès dans les cinq dernières années qu’en 100 ans de recherche sur la maladie », dit-il.

Il est trop tôt pour conclure avec certitude à la sécurité et à l’efficacité du pimozide. « À ce stade, les personnes atteintes de SLA ne devraient pas utiliser le médicament. Nous devons d’abord vérifier s’il est vraiment utile et sécuritaire à plus long terme. Il faut savoir que le pimozide est associé à des effets secondaires importants. Par conséquent, il devrait être prescrit uniquement dans le cadre d’un protocole de recherche », insiste le Dr Korgnut.

À propos de cette étude

L’étude « Neuroleptics as therapeutic compounds stabilizing neuromuscular transmission in amyotrophic lateral sclerosis » a été publiée le 16 novembre 2017 dans JCI Insight. Cette recherche a été financée principalement par le Département de la Défense des États-Unis et les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC). Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt. Pour en savoir plus, consultez l’étude : DOI : 10.1172/jci.insight.97152

À propos de l’essai clinique sur le pimozide

Le recrutement de patients pour l’essai clinique de phase II « A clinical Trial of Pimozide in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) (Pimozide2) » a débuté le 16 octobre 2017. Cet essai financé principalement par SLA Canada et Brain Canada est enregistré sur clinicaltrials.gov (NCT03272503). L’essai est dirigé par le Dr Lawrence Korgnut à l’Université de Calgary, avec la collaboration de neuf centres hospitaliers au Canada. Si vous êtes atteint de la SLA et souhaitez vérifier l’éligibilité pour participer à cette étude, contactez : pimozide2@ucalgary.ca

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